БЦЖ для коррекции иммунитета новорожденных

В своей недавней статье, опубликованной в журнале "Медицинские гипотезы" доктор Оден высказал предположение, что для коррекции тех нарушений иммунитета, которые провоцируются измененной микробной средой в местах, где рождаются сегодня дети, нам можно было бы воспользоваться вакциной БЦЖ (раз уж мы идем по пути медикализации).

Эта статья, впрочем, содержит и много других важных и интересных соображений и научных данных – ее стоит прочитать, даже если вы – противник вакцинации. В частности, как пишет сам автор, там "между строк" зашифровано одно очень серьезное послание – читающий да разумеет.

Будущее неонатальной вакцины БЦЖ

Мишель Оден

Медицинские гипотезы, Выпуск 91, июнь 2016, страницы 34-36, оригинал – здесь: http://www.sciencedirect.com/science/journal/03069877/91/supp/C

Перевод с английского – акушера-гинеколога Олеси Трифоновой

Краткий обзор

Мы предполагаем, что применение вакцины БЦЖ (Бацилла Кальметта — Герена) у новорожденных могла бы использоваться как средство адаптации к новой фазе в истории деторождения.

У большинства млекопитающих плацента плохо приспособлена для переноса антител к плоду, антитела переносятся сразу после родов посредством молозива. У людей (и других млекопитающих с гемохориальным типом плаценты) антитела (а именно иммуноглобулины G – IgG) эффективно переносятся через плаценту. В крови у человеческого плода уровень подклассов IgG достигает материнских концентраций к 38 неделям и затем продолжает увеличиваться. Эти факты объясняют межвидовые особенности, касающиеся основных потребностей новорожденных после родов. Для большинства млекопитающих раннее употребление молозива новорожденным, строго говоря, жизненно необходимо. Для человека основной вопрос: каков бактериологический пейзаж в том месте, где проходят роды, и насколько он знаком матери.

Сегодня большинство детей рождается в незнакомой бактериологической среде, характеризующейся низким уровнем микробного разнообразия. На влияние клинической среды может накладываться применение антибиотиков и рождение посредством кесарева сечения, минуя бактериологически богатую зону промежности.

Уже накоплены данные, подтверждающие, что созревание сбалансированного иммунного ответа Th1/Th2 зависит от способа родоразрешения. Также в ряде эпидемиологических исследований были выявлены факторы риска в перинатальном периоде для таких состояний как сахарный диабет 1 типа (и для других аутоиммунных заболеваний), атопии, аутизм и ожирение.

В этом контексте есть основания спланировать рандомизированные контролируемые исследования с длительным последующим наблюдением для изучения влияния вакцинации БЦЖ, проведенной непосредственно после родов, как модулятора иммунного ответа Th1/Th2. Период последующего наблюдения в интервале 6-10 лет должен быть достаточно долгим для оценки распространенности нескольких нозологически четко очерченных заболеваний. Эти исследования были бы вполне этически приемлемыми, так как БЦЖ является единственной младенческой вакциной, изученной с помощью рандомизированных контролируемых исследований с долгосрочным последующим наблюдением. Более того, какими бы ни были уровень жизни населения и протоколы исследований, по результатам этих работ можно предположить, что БЦЖ имеет положительное неспецифическое долгосрочное влияние на здоровье человека.

Параллельно с этим можно внедрить некоторые простые меры, например: после кесарева сечения заворачивать новорожденного в одежду, которую носила его мать или иногда давать новорожденного подержать на руках человеку, тесно контактирующему с его матерью.

_____________________________________________________________________________

Общая информация

До недавнего времени большинство женщин рожали только в знакомой микробной среде с большим разнообразием микроорганизмов. Можно с уверенностью сказать, что в бактериологическом или иммунологическом смысле перинатальный период является фазой жизни человека, которая радикально изменилась за последние десятилетия.

1.1.Трансплацентарный перенос антител

Поднимая вопросы, возникающие в связи с особенностями современного стиля жизни, мы должны помнить, что типы плацент у различных биологических видов классифицируются по количеству тканевых слоев, разделяющих материнский и плодовый кровоток. У млекопитающих с эпителиохориальным типом плаценты (лошади и свиньи), с синэпителиохориальным типом (жвачные) и эндотелиохориальным типом (хищники) материнские антитела передаются к новорожденному с молозивом [1]. У людей, высших приматов, зайцеобразных и грызунов – гемохориальный тип плаценты с FcRn-рецепторами для переноса IgG. У этих видов материнские антитела (а именно IgG) переносятся к плоду через плаценту. У человека каждый из четырех подклассов IgG достигает кровотока плода путем активного транспорта, и активность его прогрессивно нарастает с течением беременности [2], [3], [4], [5]. Концентрации подклассов IgG у плода достигают материнских концентраций к 38 неделям беременности и затем продолжают увеличиваться, иногда более чем в два раза превышая материнские концентрации ко времени рождения.

Основные потребности новорожденных нужно рассматривать в свете межвидовых различий в структуре и функциях плаценты. Для большинства млекопитающих приоритет – немедленное потребление новорожденным молозива. Для человека основные вопросы касаются бактериологического пейзажа там, где проходят роды: насколько он разнообразен и сходен с флорой рожающей женщины. К таковым теоретическим соображениям мы должны присовокупить результаты работ, подтверждающие, что кесарево сечение сопряжено со сравнительно низким уровнем микробиологического разнообразия и снижением иммунного ответа Th1 в течение первых двух лет жизни ребенка [6].

1.2.Появление нового поколения исследований

Для того, чтобы появилось поколение эпидемиологических исследований, касающихся долгосрочных последствий радикального изменения среды, где происходит рождение, нужно преодолеть множество трудностей. Для начала нам необходимы исследования, где сравниваются роды домашние и вагинальные роды в обычных акушерских отделениях. На практике по многим причинам такие исследования не представляются возможными в развивающихся и развитых странах, за исключением Нидерландов. Голландское когортное исследование, в которое было включено более 1000 детей (рожденных в то время, когда в стране процент домашних родов составлял более 25%) рассматривало характеристики процесса родов, факторы образа жизни и проявления атопии – эти данные были собраны при помощи многократного анкетирования от рождения до 7 лет [7]. Брались пробы кала для определения микробиологического состава в возрасте 1 месяца и образцы крови в возрасте 1,2 и 6-7 лет для определения уровней специфического IgE. При сравнении домашних родов и родов через естественные родовые пути в клиниках было выявлено, что риск развития атопических заболеваний у детей, рожденных дома, ниже. Разница была особенно значительна у детей, чьи родители страдали аллергией. До недавнего времени большинство исследователей перинатальных факторов риска развития заболеваний с расстройствами иммунной системы просто сравнивали роды через естественные родовые пути и роды кесаревым сечением. В этих исследованиях рассматривали роды кесаревым сечением как возможную причину развития сахарного диабета 1 типа (и других аутоиммунных заболеваний) [8] и [9], атопии [10], [11] и [12], астмы [13], аутизма (при котором наблюдается дисбаланс Th-1 and Th-2- подобных цитокинов) [14],[15], [16], [17], [18], [19], и ожирения (ассоциированного с расстройствами микробиома кишечника) [20], [21], [22], [23], [24] и [25].

Сегодня нам представляется, что в будущих исследованиях следует отдельно рассматривать кесарево сечение, произведенное до начала родовой деятельности и после начала родов. С точки зрения иммунологической и бактериологической стороны есть и другие основания разделять кесарево сечения до начала родовой деятельности (рождение без родового процесса) и все другие виды родов, каким бы ни был способ родоразрешения (рождение в процессе родовой деятельности).

Особое значение мы должны придавать исследованиям микробиома грудного молока. Существует значительная разница между молоком женщин, родивших путем операции кесарева сечения до начала родовой деятельности и теми, кто родил кесаревым сечением после начала родовой деятельности или через естественные родовые пути [26]. Эти результаты позволяют предположить, что помимо операции существуют другие факторы, которые влияют на процесс переноса микроорганизмов в грудное молоко. Похожая разница была выявлена Канадскими учеными при исследовании микрофлоры кишечника 4-хмесячных детей [27]. Группа ученых из Сингапура представила объяснения этим удивительным результатам. Они брали пробы кала у 75 детей в возрасте 3 дней, 3 недель, 3 и 6 месяцев (также они оценивали степень ожирения в 18 месяцев) [28]. Выяснилось, что созревание флоры кишечника задерживает, помимо пути родоразрешения и применения антибиотиков, еще и укорочение беременности. Сокращение или пролонгирование беременности на одну неделю было связано со значительными изменениями. Кесарево сечение, произведенное до начала родов, влечет за собой комплекс всех известных факторов, которые способствуют более позднему созреванию кишечной микрофлоры. Это исследование тем более важно, что оно показало: задержка созревания флоры кишечника – фактор риска ожирения в возрасте полутора лет.

В Шотландии было проведено масштабное исследование, в которое были включены 321.287 детей-первенцев, родившихся от одноплодной беременности с 1993 по 2007 год и наблюдавшихся до февраля 2015 года. Это исследование явилось новой вехой в эпидемиологических исследованиях, поскольку кесарево сечение до начала родов рассматривалось в нем отдельно от других путей родоразрешения [29]. Оказалось, в частности, что кесарево сечение до начала родов – более значительный фактор риска развития сахарного диабета 1 типа, чем другие способы родоразрешения.

Среди трудностей, которые придется преодолеть в будущих исследованиях – необходимость брать в расчет частое применение антибиотиков в перинатальном периоде: согласно предварительным данным, назначение антибиотиков в пре- и перинатальном периодах является фактором риска развития серьезных бактериальных инфекций и аллергических заболеваний [30],[31] и [32].

В некоторых странах на ситуацию с родильными центрами следует смотреть и с бактериологической точки зрения.

Гипотеза

Хотя имеющиеся у нас физиологические и эпидемиологические данные нуждаются в подтверждении и более расширенном изучении, нам следует уже сейчас искать стратегии для компенсации воздействия неблагоприятной бактериальной среды в помещениях для родов. Мы предполагаем, что вакцина БЦЖ, вводимая непосредственно после родов, играет очень важную роль как модулятор иммунного ответа Th1/Th2 [33] и [34].

Рандомизированные контролируемые исследования в этом случае будут этически приемлемы, поскольку вакцинация БЦЖ широко проводится во многих странах мира. Это единственная младенческая вакцина, изученная при помощи рандомизированных контролируемых исследований с последующим долгосрочным наблюдением [35] и [36].

Более того, вне зависимости от уровня жизни и протоколов исследований, оказывается, что вакцинация БЦЖ в целом оказывает долгосрочное специфическое положительное влияние на здоровье человека [36]. Наблюдение в течение менее чем 10 лет должно быть достаточно для оценки распространенности некоторых расстройств иммунной системы, которые стали встречаться чаще в последние десятилетия. Существуют теоретические и эпидемиологические причины для того чтобы сфокусировать внимание на применении БЦЖ незамедлительно после родов [37] и [33].

Многообразие ожидаемых и неожиданных долгосрочных эффектов неонатальной вакцины БЦЖ может быть выявлено с помощью рандомизированных исследований [38]. Нуждается в изучении и комплексное взаимодействие БЦЖ и других неонатальных вакцин. Хотя БЦЖ является мощным активатором иммунного ответа Th1-типа, она может активировать продукцию обоих типов цитокинов – Th1- и Th2-типа – в ответ на введение в организм других вакцин [39]. Будущее неонатальной БЦЖ должно рассматриваться в рамках глобального увеличения распространности антибиотико-резистентных штаммов микобактерий (Mycobacterium tuberculosis): мы должны помнить, что БЦЖ эффективна для профилактики острых форм туберкулеза в детстве.

Вероятно, в ближайшее время будут исследованы и другие стратегии. Например, необходимо доказать, что использование пробиотиков в перинатальном периоде имеет положительный эффект [40]. Упомянем также пилотное исследование в Пуэрто Рико, посвященное изучению «техники марлевого тампона во влагалище» [41]. Тампон помещается во влагалище до операции кесарева сечения для того чтобы собрать секрет с обильной микробной флорой. Затем этим тампоном смазывали кожу и ротовую полость новорожденного сразу после рождения. Некоторые различия были выявлены между колониями бактерий в ротовой полости и на коже в течение 30 дней после родов. В основе этой техники лежит предположение, что человеческие новорожденные запрограммированы на немедленную колонизацию влагалищными микроорганизмами. Есть веские причины усомниться в этом. С высокой вероятностью до социализации процесса рождения роды часто проходили без вскрытия плодных оболочек («роды в плодном пузыре»). Это и до сих пор достаточно распространено среди современных женщин, рожающих в обстановке, способствующей «рефлексу изгнания плода» [42]. Примечательно, что у самых разных народов имеются сходные наблюдения: если человек родился в плодном пузыре, «в рубашке» (то есть будучи защищен от вагинальной микрофлоры), то он будет здоров (и счастлив).

Между тем, некоторые простые адаптивные приемы можно ввести в обиход легко и быстро: например, после кесарева сечения укутывать новорожденного в одежду, которую носила его мать, а иногда – давать подержать ребенка на руках человеку, который тесно контактирует с его матерью.

Список литературы

[1]

J. Borghesi, L.C. Mario, M.N. Rodrigues, P.O. Favaron, M.A. Miglino

Immunoglobulin transport during gestation in domestic animals and humans—a review

Open J Anim Sci, 4 (2014), pp. 323–336